期待干细胞疗法早日为渐冻症患者“解冻”
提起渐冻症，我们能够想到的，除了与病魔对抗了55年之久的著名物理学家霍金之外，应该就是2014年风靡全球的“ALS（渐冻人症）冰桶挑战”了，这场挑战由美国波士顿学院前棒球选手发起，吸引了全世界多个知名商界人士、演艺圈巨星的加入。因此，渐冻症这个词对于我们来说并不陌生，但是，对于渐冻症到底是什么，它是由什么原因导致的以及如何治疗？我们却知之甚少。
什么是渐冻症？
渐冻症即肌萎缩侧索硬化（ALS），也叫运动神经元病（MND），是一种因脑部和脊髓运动神经元变性引起的致命性疾病，其特征是大脑和脊髓的运动神经元变性引起膈肌和其他呼吸肌肉进行性瘫痪，从而导致呼吸功能障碍和衰竭，是渐冻症患者最常见的死亡原因。
无论疾病类型是散发性或家族性，大部分渐冻症患者通常在确诊后3-5年内死于呼吸衰竭。中枢神经系统毛细血管损伤是渐冻症患者的疾病因素之一，患者可能会出现中枢神经系统以外的微血管损伤，如肺内的微血管损伤，从而影响呼吸功能而导致呼吸衰竭，只能依靠呼吸机维持生命。
渐冻症的治疗现状
渐冻症患者，通常也被称为清醒的“植物人”，患者主要是大脑、脑干和脊髓中的运动细胞受到侵袭，导致全身瘫痪。但感觉神经并不受到影响，患者仍然具有智力、记忆力以及感官能力，ALS患者的平均生存期为3-5年，但也有10%患者可以存活超过10年以上。此外，决定患者生存期的重要因素还有临床亚型、遗传因素、发病年龄、治疗配合等多种因素。
截止到目前，渐冻症的发病原因仍然未知，因此也并不存在根治方法。当前所采用的治疗方式主要包括药物治疗和支持治疗，但是这些方式都只是起到延长患者生存期的作用，并不能完全治愈渐冻症。
干细胞疗法干预渐冻症
近年来，随着科学家对干细胞研究的不断深入，干细胞在人类多种疾病的干预方面展现出了巨大的临床应用价值。因此很多科学家也将渐冻症的治疗寄希望于干细胞疗法。而多项研究也表明，干细胞在治疗渐冻症ALS方面是具有潜在的价值的。
首先，干细胞具有多向分化的能力，在特定条件下，它可以分化为神经元样细胞及相关支持细胞，能够替代渐冻症患者丢失的神经元和功能不良的星形胶质细胞，从而促进神经元的修复与再生。
其次，干细胞还能够分泌多种细胞因子，这些细胞营养因子能够对神经元起到保护作用，从而预防现有运动神经元的退化。
最后，干细胞还能够进行免疫调节，通过调节免疫微环境来促进运动神经元的修复与再生。
相关临床研究
2020年3月发表在《美国医学会神经病学杂志》的文章强调了肌萎缩性侧索硬化症（渐冻症）患者临床研究机会有限的问题。文章描述了一位38岁的神经学家患有肌萎缩侧索硬化症，病情不断恶化，在常规治疗无效后，他接受了干细胞治疗。
也在今年，波兰波美拉尼亚医科大学的研究人员在国际医学杂志上发表了“家族谱系阴性的肌萎缩性侧索硬化症患者经细胞治疗后关节运动恢复-初步报告”的研究。在这项小规模干细胞治疗研究中，12名患有肌萎缩性侧索硬化症的成年人，在干细胞治疗28天后大多数人可改善其说话能力。 
一项临床试验中，64名患者被纳入试验。实验组33名患者接受鞘内注射骨髓间充质干细胞的治疗，对照组31名患者仅接受利鲁唑的治疗。结果显示，两组都没有不良反应发生，在4个月与6个月的随访中发现，接受骨髓间充质干细胞治疗的33名患者ALSFRS-R的分数显著低于对照组。
目前，关于利用间充质干细胞治疗渐冻症的多项临床试验被批准。
专注退化性神经疾病干细胞疗法的美国头脑风暴公司BrainStorm Cell Therapeutics已经完成200人的3期临床招募，该公司的用来治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的疗法NurOwn®陆续在梅奥诊所等六家医学大学及医学中心进行，透过自体骨髓的间质干细胞（MSC-NTF）经注入后可以将神经营养因子（NTF）传递到患者损伤的神经元，以减缓疾病进程并缓解症状。2014年，这款疗法已经获得了美国FDA快速通道（Fast Track）产品的指定。3期治疗结果预计在2020年10月会公布结果，希望能藉此获得美国FDA批准BLA申请。或将是全球第一个上市的渐冻症干细胞治疗药物。
ALS患者反复服用NurOwn®的安全性和有效性
国内也开展了多项间充质干细胞治疗ALS的临床试验。北京武装警察部队总医院对住院接受脐带间充质干细胞治疗的99位ALS患者进行了疗效分析，发现脐带间充质干细胞移植可以改善ALS患者的运动功能，在短期内(半年内)效果较好，整个过程是安全的。
广东省中医院为29位ALS患者进行了4次脐带间充质干细胞移植治疗，治疗后第14天，患者的穿衣、卫生功能评分和上肢肌群肌力评分明显高于治疗前。治疗后第28天，言语、穿衣和卫生功能评分明显高于治疗前，上肢肌群肌力评分进一步增加，且言语功能评分明显高于治疗后第14天，由此证实脐带间充质干细胞移植治疗ALS具有一定效果且安全。
潜在优势和安全性
ALS发病机制复杂，单一的药物治疗只能延缓段时间的生存期，不能有效治愈ALS。目前仅有2款药品被FDA仅批准用于渐冻症的治疗，分别是利鲁唑（riluzole） 和依达拉奉（edaravone）。但两者均只能延缓病情的进展，不能治愈渐冻症。
研究表明，干细胞治疗ALS具有潜在的优势：干细胞具有分化为神经元样细胞及相关支持细胞的能力，可替代ALS中丢失的神经元和功能不良的星形胶质细胞；移植干细胞通过释放神经保护性营养因子、免疫调节物质来预防现有运动神经元的退化，改变ALS的毒性微环境。
近年来，干细胞治疗ALS的安全性在越来越多的临床试验中得到证实。例如，I期临床试验 NCT01759797和NCT01771640利用骨髓来源的间充质干细胞通过静脉和脊髓内回输给ALS病人。12个月的随访期内，没有严重的副作用事件，核磁共振显示脑内和脊髓内无功能异常现象，充分证明间充质干细胞治疗渐冻症的安全性和可行性。
利用神经干细胞移植有效推迟ALS小鼠临床症状发作时间，延长其寿命，而且NSCs移植大鼠的神经功能良好。纳入12名患者的临床试验中，ALS患者移植了神经干细胞，每次注射剂量为10^5个细胞，共10次全部注射进入腰段脊椎。随访研究6-18个月，虽然没有明显延缓疾病进展，但病人没有出现严重副作用时间。这表明神经干细胞移植治疗ALS具有安全性和可行性，而其治疗效果有待进一步的优化研究。
应用前景
当前，多种来源的干细胞已经被广泛应用到了ALS的治疗研究中，并且展现了潜在的治疗价值。
例如，诱导性多能干细胞在移植60天后能够在小鼠脊髓中分化成神经元，且未发现实质细胞死亡或退化的迹象。而且，鞘内注射或全身注射的移植方式下，神经干细胞可进入中枢神经系统，在该区域血管周围和活性变形区聚集，通过原位释放神经营养因子发挥神经保护作用。
在一项纳入23例患者的临床试验中，23名ALS患者接受了腰椎穿刺注射骨髓来源的间充质干细胞，治疗3个月后ALS功能评定量表评分下降减少，延缓病情进展，可持续到6个月；约80%的患者用力肺活量数值在9个月内保持稳定；3个月时，75%的患者无力量表指稳定。研究显示骨髓来源间充质干细胞在ALS患者的鞘内注射是安全的，可减缓疾病的进展。
神经干细胞移植对于神经系统疾病的治疗、神经细胞的再生和损伤部位微环境的恢复是一种非常有前景的方式。
总结与展望
渐冻症与白血病、类风湿、艾滋病、癌症并称为世界五大绝症之一。干细胞治疗渐冻症具有自身独特的潜在优势，而且从目前的临床研究数据来看具有安全性和可行性，具有一定的延缓病情的治疗效果，但还需要更多的临床试验和科研探究对治疗过程进行优化以达到最佳的疗效。全球在clinicaltrials.gov 上登记在案的干细胞疗法干预渐冻症的临床研究共有144个，干细胞疗法作为渐冻症治疗的突破口，被越来越多的科学家们所重视，我们也迫切的期待干细胞疗法能够早日为渐冻症患者“解冻”！