类风湿性关节炎难治？是你没找对方法！
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性的以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，其临床症状为：反复发作的、对称性的、多发性小关节炎，以手部指掌、腕、足趾等关节较常见。早期呈现关节疼痛、肿胀和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的强硬和畸形，并有骨和骨骼肌萎缩症状，是一种致残率较高的疾病。
RA是一种自身免疫疾病，即患者的免疫系统错误地将关节周围组织识别为“非我族类”进行攻击，造成关节炎症、疼痛、肿胀和僵硬。发病特征是病程慢、反复发作，可引起关节损伤、躯体残疾、心脏疾病等并发症，严重影响患者的身体健康和生活质量，而且降低病患的预期寿命。
RA在全球有超过2300万人患者，全球发病率为0.24%，在我国有超过500万的RA患者，患病率约为0.3%。RA可发生于任何年龄，并且随着年龄的增长发生频率也越来越高，高发年龄为40-60岁，多发生于中年女性，女性发病率是男性的2-3倍。
RA具体发生的病理机制较为复杂，可能与环境、细胞、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关。主要涉及体内免疫细胞的异常激活，导致免疫调节异常，表现为持续的慢性炎症，进而导致关节损伤和破骨细胞活性增强介导过度的骨吸收。
RA传统治疗方式
目前，RA的治疗主要依赖于非甾体抗炎药、糖皮质激素、改良型抗风湿药物、免疫抑制剂及免疫调节剂等，这些药物短期能缓解患者的症状，但长期使用会导致包括感染、骨髓抑制、肝肾功能损害等不良反应。即使达到临床缓解，软骨和骨损伤也继续进展。
传统的类风湿疾病治疗药物只能缓解症状，存在起效慢、药物副作用大，治标不治本等缺点。完全治愈类风湿疾病不止要缓解患者的疼痛，更需要由内而外调节自身免疫系统，从而预防关节损伤和变形，达到这一目标的最佳途径就是干细胞疗法。
干细胞，目前RA最佳治疗途径
对2008年至2019年期间55篇国内外有关类风湿性关节炎与间充质干细胞的文章进行综合分析发现，类风湿性关节炎的发病机制涉及多种免疫细胞的增殖、分化及多种炎症因子的失衡等。
大量研究证实，间充质干细胞具有强大的抗炎和免疫调节功能，可以发挥修复关节和减轻软骨损伤的作用，干细胞可改善RA症状和相关指标，如C-反应蛋白、TNF-α和IL-6等炎性因子水平显著下降，对类风湿关节炎的治疗具有良好的临床应用价值。调查显示，类风湿患者进行间充质干细胞治疗后，绝大部分患者获得了关节结构、躯体功能和临床症状“三重缓解”，RA干细胞疗法成为细胞治疗的研究热点。
截止到2020年5月，全球ClinicalTrials（临床试验数据库）上已超过27项利用干细胞针对类风湿性关节炎的临床应用研究，其中在国内已有3项。注册的国家多来自中国、美国、韩国等，我国干细胞对类风湿关节炎的研究已处于国际前沿。
干细胞RA疗法三大作用机制
从机制上分析，认为间充质干细胞能够抑制T细胞增殖、上调Treg细胞比例、抑制B细胞功能和减少B细胞数量、影响树突状细胞成熟、诱导M2型巨噬细胞产生、抑制M1型巨噬细胞活化等，进而改善类风湿关节炎症状。
（1）再生
干细胞的再生能力可调节关节合成代谢和分解代谢过程的失衡，然后通过旁分泌机制分泌各种生长因子，刺激软骨再生。
（2）抗炎
干细胞通过抑制T细胞的增殖和Tregs细胞的活化来实现对炎性关节炎的免疫调节作用，减少炎症因子在关节腔的沉积。
（3）镇痛
干细胞具有强大的组织修复能力，干细胞达到体内受损关节部位后，可下调炎症因子从而缓解疼痛感。
干细胞治疗RA的优点
间充质干细胞治疗类风湿性关节炎是目前最持续有效和最彻底的治疗方法，可改善患者体内环境、调节免疫功能，激活受损及休眠的细胞。在体内能够正常生长、增殖、修复损伤，阻止关节结构进一步破坏，抑制异常的机体免疫功能，遏制并发症的发展，从而恢复机体的正常功能。总结具有以下优点：
l 间充质干细胞激活后可修复、替代受损害的细胞和组织，间充质干细胞具有多向组织分化潜能，植入宿主体内后可在特定部位的微环境影响下向正确表型的细胞分化；
l 间充质干细胞可分化为免疫细胞来治疗、 修复免疫系统， 具有显著的免疫调节功能；
l 间充质干细胞与 T 淋巴细胞之间的接触可以增强其抑制作用；
l 间充质干细胞激活后分泌多种细胞因子，可以阻抑炎性细胞介质，减少骨关节、滑膜破坏，有效地控制病情的进展；
l 间充质干细胞的治疗无排异反应，无医学伦理争议，安全可靠，疗效确切。
干细胞治疗RA临床进展
从2008年8月到2009年11月，解放军323医院用脐带间充质干细胞静脉输注17例RA患者及2例类风湿合并强直性脊柱炎病人，观察结果全部患者在饮食、睡眠、体力、疲劳等临床症状方面均有明显改善。
2012年，南京医科大学鼓楼临床医学院的孙凌云教授团队报道了利用异基因间充质干细胞移植治疗难治性RA的临床结果。4名活动性RA患者接受了间充质干细胞移植治疗。移植治疗1个月和6个月后，其中3名患者的血沉、28项关节疾病活动度评分（DAS28）和疼痛评分等都有所降低，甚至有2名患者在6个月时出现中度缓解，表明用同种异体间充质干细胞治疗RA具有安全性，并可以带来部分和短暂的临床改善。
陆军军医大学/第三军医大学西南医院2014年12月至2015年11月收治用改善病情抗风湿药(DMARDs) 治疗无效的难治性RA住院患者4例, 给予患者脐带间充质干细胞静脉输注1次, 细胞数为1×10^6个/kg。输注治疗后3名患者关节肿胀压痛数、血沉及DAS28 (4) 明显改善, 另1名患者无效。所有患者均未发生过敏、排斥及其他严重不良反应, 血常规肝肾功无异常变化。结论脐带间充质干细胞输注治疗RA安全性良好, 能在一定程度上改善部分难治性RA患者的病情。
我国学者王等人进行了一项大规模非随机对照试验，共有136名活动期的RA患者参与静脉内输注UC-MSCs（4×10^7个细胞），36名则作为常规对照组。结果显示，接受MSCs治疗的患者显示出疾病活动度明显下降，外周血Treg细胞数量增加，且无不良反应发生，证实了干细胞是安全且有效的。
据《Stem Cells》期刊报道，在一项 I/II 期临床试验中，研究人员对患者进行膝关节内注射间充质干细胞，干细胞发挥修复透明软骨的作用，减少了MRI确定的软骨缺损，并且改善了患者膝关节的功能和疼痛，无并发症发生。
近期，《Stem Cell Reviews and Reports》发布干细胞治疗类风湿性关节炎的最新研究成果，希腊医学研究人员系统地检索和回顾了类风湿性关节炎患者经间充质干细胞（MSCs）移植的随机或非随机临床试验，共纳入了4项临床研究，其中有2项来自中国。
研究结果显示，参与试验的类风湿性关节炎患者经MSCs干预后症状改善明显，由于干细胞的抗炎、免疫调节和免疫耐受诱导的特性，干细胞的移植安全有效。
展望
间充质干细胞具有来源广、免疫原性低、免疫调节等多项独特优点，在多种疾病的治疗中都具有广阔的临床应用价值。一些临床试验验证利用间充质干细胞可有效治疗风湿性关节炎，并具有安全性和可行性，尽管其长期有效性还需要更多的临床试验来验证，但初步的结果显示间充质干细胞具有改善RA病情，缓解和控制关节症状的能力。
随着科研人员不断地探讨干细胞疗法对类风湿性关节炎的新策略，同时细胞生物学和免疫学的加速发展，我们对干细胞疗法不断改进，终将完美实现干细胞疗法对类风湿性关节炎的临床应用，配合综合护理共同管理疾病，为患者缓解苦痛，减少关节致残带来的沉重负担。