热点 | 2020年吹响NK细胞免疫治疗的冲锋号
近几年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点。美国免疫学家詹姆斯·艾利森 (James Allison) 和日本生物学家本庶佑 (TasukuHonjo)凭借「发现负性免疫调节治疗肿瘤的疗法」获得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖，更是开启了免疫疗法肿瘤治疗的新纪元，逐渐成为继手术、放疗和化疗、以及靶向治疗之后的第五大疗法。
目前，越来越多的癌症治疗使用了免疫细胞，根据《Nature Reviews Drug Discovery》的数据，截止2020年3月，全球有1438个癌症细胞免疫疗法管线正在进行中。与直接针对肿瘤细胞的传统治疗手段不同, 肿瘤免疫疗法是利用人身自身免疫系统对肿瘤进行杀伤，免疫细胞治疗的发展正在改变癌症的治疗规则。
近年来免疫疗法中最为火热的莫过于CAR-T细胞和NK细胞治疗。
目前CAR-T细胞疗法全球已有3款获批上市，分别为：诺华Kymriah、吉利德Yescarta和Tecartus。目前，血液性肿瘤的CAR-T疗法以疗效显著、有效缓解临床症状、延长患者生存期而得到临床应用和重视，但仍会引起抗药性及其他的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫细胞相关的神经毒性（ICANS）引起的严重炎症反应。
而NK细胞（Natural Killer Cell，自然杀伤细胞）介导的免疫疗法也被认为是晚期白血病患者的一种安全有效的治疗方法，是另一款抗癌潜力股。近年来，以NK细胞为基础的癌症治疗领域呈指数级增长，目前已成为免疫治疗创新的主要领域。
在2020中国生物技术创新大会上，中国科学技术大学教授、中国工程院院士田志刚在主题《合成免疫技术与肿瘤免疫治疗》中表示，2020年吹响了NK细胞免疫治疗的冲锋号：异体外周血NK细胞、iPSC-NK 细胞、脐血-NK细胞进入规模化扩增生产；异体CAR-NK细胞同等疗效下避免了CAR-T细胞疗法的毒副作用。
NK细胞：最具潜力的抗癌实力选手
NK细胞与生俱来，是人体抵御感染或异常细胞的第一道防线，作为“人体警察”，能对身体内各种病原体迅速做出反应。
NK细胞广谱抗肿瘤，不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）抑制活性限制。当机体中的T细胞和B细胞免疫功能低下时，NK细胞的效果就更加显著。
研究表明，NK细胞在没有抗原预敏感的情况下，可启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能，具有巨大的肿瘤免疫治疗潜力。
与T细胞相比，NK细胞的抗原谱更宽，亲和力更高，免疫应答快速，另外NK细胞无记忆不容易引起自身免疫损伤。
2020年9月15日，《Nature Reviews Clinical Oncology》上的综述重点介绍了基于NK细胞及其辅助性疗法的人类癌症治疗方法，并认为基于NK细胞的疗法正在成为一些癌症安全有效的治疗方法。这篇综述还指出，与T细胞疗法相比，NK细胞疗法具有一些潜在的优势，包括安全性更易于管理以及移植限制更少，如无需自体细胞，“现货式”产品发展的机会大。
NK细胞疗法：临床、资本与政策的聚焦点
先天免疫系统中的核心细胞——NK细胞，被认为是“人体抗癌的第一道防线”，在实际临床中已经证实，NK细胞可以帮助患者重建患者体内免疫环境，以及温和地处理掉残留的癌细胞，并对身体无任何伤害。除此之外，NK细胞的补充还具有抗衰功效。
基于NK细胞的免疫疗法主要有两种路径，一种是NK细胞输注治疗以补充NK细胞的缺陷，另一种是使用抗体类药物恢复体内NK细胞的功能。目前，NK细胞已被广泛应用于造血系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）和实体肿瘤（如黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤）的临床治疗研究中。
同时，NK细胞疗法逐步成为资本市场竞争的新焦点。
6月26日，致力于开发抗癌NK细胞疗法的美国生物技术公司Artiva Biotherapeutics走出隐身模式，宣布完成7800万美元的A轮融资；
7月10日，美国生物技术公司Nkarta Therapeutics登陆纳斯达克拟募集资金2.52亿美元；
11月2日，赛诺菲宣布与致力于开发创新现货型自然杀伤（NK）细胞疗法的荷兰生物技术公司Kiadis Pharma达成最终收购协议，以3.58亿美元收购Kiadis。
随着资金的涌入和利益的激发，NK细胞正在改变免疫治疗领域的面貌，我们将在未来看到更多令人兴奋的进展。
当然，免疫细胞疗法的回归，也离不开政策层面的推动和鼓励。今年7月，国家药监局《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》的落地，为免疫细胞治疗提出了更具针对性的建议和指南，为产品研发注册申请人及开展临床试验的研究者指明了方向。
CAR-NK细胞治疗，或成为下一个细胞疗法爆发点
近年来，各种提高NK细胞效应功能的途径正在被开发，通过利用与CAR-T相似的方法，科学研究发掘了CAR-NK治疗，这种疗法在临床研究中达到了十分高的缓解率，甚至还能避免了CAR-T细胞治疗可能存在的一些副作用，或将成为一种十分具有潜力的癌症治疗方法。
2020年2月，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员在《新英格兰医学杂志》期刊上发表的临床试验结果显示：靶向CD19的CAR-NK细胞，治疗血液系统癌症的缓解率达到73%（8/11），其中7例还是完全缓解！这一疗效并不亚于市面上的CD19 CAR-T细胞治疗产品。
在接受治疗的复发性/难治性CD19阳性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病）患者中大多数对CAR-NK细胞有反应，且没有严重的毒性作用出现。具体来说，在所有患者中都没有看到CAR-T细胞治疗常见的细胞因子风暴（CRS）及神经毒性副作用；即使在HLA完全不匹配时，也没有造成移植物抗宿主病（GvHD）的情形。
这些数据反映出，CAR-NK细胞有可能成为CAR-T细胞治疗之后的新一代肿瘤细胞治疗方法，具有强大的潜力成为一种现货型的同种异体细胞疗法。
展望
与抗癌的“实力战将”T细胞相比，NK细胞疗法似乎更具有潜在的优势，包括更易于控制的安全性和更好的移植限制（例如，无需自体细胞，提供了现货产品的机会）。当然，NK细胞疗法也与T细胞所面临的困境一样多，相信随着科学家更为深入的探索，关于NK细胞，甚至更多免疫细胞的抗癌功效被挖掘出来，为抗癌治疗增加更多可选择的策略。
