综述：关于间充质干细胞治疗中风的7大治疗机制
每年5月25日是“世界预防中风日”。中风又称脑卒中，是肆虐中国的第一杀手，也是造成中国人寿命损失的第一大病因。据《中国卒中中心报告2020》显示，2020年我国40岁及以上人群中患脑卒中人数约为1780万，给家庭和社会带来沉重负担。
近年来，中风的预防及其后遗症的研究和治疗已成为急需解决的关键问题，干细胞移植成为焦点，事实上，干细胞疗法为许多中风患者带来了希望，下面我们就用一篇综述阐述下关于中风干细胞治疗的机制。
间充质干细胞（MSCs）
中风是一种突发的脑血液循环障碍，起病急，发病率和死亡率高。一旦发生中风，会有大量的神经细胞死亡，而受损的神经功能难以自我修复，留下严重的后遗症（口眼歪斜、面部扭曲、语言不利、行动障碍等），给家庭乃至社会带来沉重的负担。
近日，上海大学生命科学学院和上海大学医学院的科研团队在国际期刊Int.J. Mol.Sci.（影响因子:4.183）发表了题为《Mesenchymal Stem Cells: Therapeutic Mechanisms for Stroke（间充质干细胞：中风的治疗机制）》的综述研究报告。
干细胞具有高度自我更新能力和多向分化潜能，可分化为神经元或其支持结构，同时提供治疗所需的有营养支持，为其移植治疗脑卒中提供了广阔的前景。
图：间充质干细胞的来源、分化能力和输送方法
间充质干细胞主要来源于脂肪组织(AT)、骨髓(BM)、脐带血(UCB)和脐带(UC)。MSCs具有分化成脂肪细胞、软骨细胞、成骨细胞、神经元和神经胶质细胞的潜能。MSCs可以通过脑内注射(IC)、脑池/脑室注射(ICV)、鼻内递送(IN)和血管内递送途径(如静脉注射(IV)或动脉内输注(IA))来递送。
间充质干细胞治疗脑卒中的机制
研究发现，中风发作时给予的干细胞治疗旨在减少损伤，而在中风后几天到几周开始的干细胞治疗则有促进修复的作用。
MSCs参与中风治疗的机制主要包括通过免疫调节减轻炎症、释放营养因子以促进治疗效果、诱导血管生成、促进神经发生、减少梗塞体积、替换受损细胞以及分泌细胞外泌体(EVs)，这些手段都能起到治疗作用。
1、通过免疫调节减轻炎症
对大量中风的动物研究认为，MSCs对治疗神经炎症性疾病具有抗炎潜力，已发现间充质干细胞可通过分泌多种免疫因子来调节免疫反应，从而发挥抗炎功能，这种调节机制可作为中风潜在的治疗方法。
2、释放营养因子以促进治疗效果
中风后，血管梗塞，神经元受损，间充质干细胞移植可以发挥治疗作用。MSCs可释放或刺激释放与中风治疗机制相关的营养因子。这些营养因子不仅包括神经营养因子，如脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)，还包括生长因子，如神经生长因子(NGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和血小板源性生长因子(PDGF)等。这些营养因子可以减少梗死体积，防止神经元凋亡，增加神经元增殖，诱导血管生成，并替换受损细胞。
图：间充质干细胞及其分泌的细胞外囊泡（外泌体）对脑卒中的治疗机制
3、诱导血管生成
间充质干细胞移植后，缺血脑组织中血管生成素的表达和血管密度显著增加。发现在受损的血管中，MSCs表现出与血管生成和动脉密度相关的几种因子的高表达，如血管生成素-1 (Ang1)、酪氨酸蛋白激酶受体(Tie2)、VEGF和VEGF受体2 (Flk1)。
4、促进神经发生
MSC移植促进神经发生的方式是促进内源性神经细胞的增殖。简而言之，缺血边缘区(IBZ)的神经可塑性和神经增殖的增强是BMSC治疗导致卒中后功能恢复的机制之一。MSC治疗后梗死区周围的BrdU (+)细胞明显增加，这可能表明更多的细胞增殖。此外，静脉注射MSCs改善了血脑屏障(BBB)的神经功能恢复。
5、减少梗塞体积
由于间充质干细胞的治疗作用，间充质干细胞和重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)的联合治疗可以提高rtPA治疗的效果。事实上，与两种单独治疗相比，经静脉注射MSCs和rtPA治疗的脑出血大鼠的梗塞体积显著减少。
6、替换受损细胞
MSCs的移植可能有助于脑组织再生，部分是通过它们在适当条件下分化为神经元和神经胶质细胞的潜力。MSC分化为神经元需要两个因素。第一是MSCs表达巢蛋白，巢蛋白是MSCs中相应外源信号的标志。第二种是MSCs和神经元之间的直接细胞间相互作用，这允许整合外源信号。
7、细胞外囊泡（EVs）作用
基于间充质干细胞的旁分泌机制，间充质干细胞可以分泌具有基因调控信息的EVs，成为无细胞治疗的新策略。与神经前体细胞的EVs相比，间充质干细胞的EVs具有更好的治疗效果。间充质干细胞的EVs包括外泌体（exsomes)和微粒(MPs)。外泌体具有低毒性和免疫原性、生物可降解性、包裹内源性生物活性分子的能力以及穿过血脑屏障的能力等优点。
总之，该研究总结了MSCs治疗脑卒中的机制，还介绍了与MSCs疗效相关的蛋白质和信号通路，并提出了许多MSCs治疗脑卒中的新思路，希望对今后的研究有所启发和帮助。
展 望
据国家药品监督管理局药品审评中心的数据，截止2023年4月1日，国内已经有3款间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的新药IND获得临床默示许可。关于间充质干细胞治疗的临床前实验案例也不断被报道。
数据来源：国家药品监督管理局药品审评中心-临床试验默示许可
现代社会脑卒中的发病率逐渐升高，但临床上尚无有效的治疗方法。大量的基础研究和动物实验表明，细胞疗法在未来的医学治疗中具有巨大的应用潜力。
就目前的临床试验来看，几乎所有用于脑卒中的干细胞疗法都是安全的，没有肿瘤形成和相关的重大不良事件。脑卒中尤其是脑缺血的很多实验结果均显示出其治疗的有效性，提示未来可以开展更多的干细胞临床试验，积极寻求潜在有效的干细胞疗法，为脑卒中患者带来福音。