肺纤维化（PF）是一种间质性肺疾病（ILD）的末期表现，这种疾病以大量的成纤维细胞聚集、细胞外基质沉积并伴有炎症和损伤所致组织结构破坏为特征，其病理特点包括肺组织间质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构，最终导致肺组织结构的破坏，是一类预后极差、严重影响患者生存质量的疾病。

肺纤维化

对于ILD，炎症和纤维化是其共同的病理特征，但在不同的ILD 类型和不同的疾病阶段，炎症和纤维化的程度和分布不一。不可逆的纤维化过程会导致肺脏结构破坏和功能丧失，甚至呼吸衰竭死亡。

PF主要在中老年人群众发病，目前的治疗方式仅能延缓进程而不能根治。其机制目前尚未明确，目前认为肺纤维化是各种危险因素相互作用的结果。其一，损伤的肺泡上皮分泌多种细胞因子和生长因子（如TGF-β、IL-1)，促进成纤维细胞分化为可产生细胞外基质（ECM）的收缩性肌成纤维细胞。其二，活化的成纤维细胞/肌成纤维细胞产生炎症介质，如TGF-β、IL-1和IL-33等，促进纤维形成，募集免疫细胞，加重慢性炎症。

此外，ECM可作为介质和生长因子的储存库，通过肌成纤维细胞分化和ECM分泌形成支持纤维形成的正反馈循环。肌成纤维细胞和ECM在肺泡间隙的积聚可诱导纤维化组织进一步重塑。

肺纤维化机制

因此，调节异常的自身免疫炎症，靶向异常增殖的成纤维细胞，同时诱导功能性肺上皮细胞修复，是有效控制肺间质纤维化进展的关键环节。

间充质干细胞（MSC）

研究发现，间充质干细胞（MSC）能抑制患者体内炎症发生，促进上皮组织修复，并抑制纤维细胞的异常增殖，有望为肺纤维化的治疗带来新的曙光。

MSC是一种具备多向分化潜能、趋化特性、免疫调节作用及旁分泌功能的多能干细胞，来源于发育早期的中胚层，存在于多种组织（如骨髓、脐带、胎盘等围产组织、脂肪组织等）。

MSC具有多向分化潜力，是非造血干细胞的成体细胞，可以向多种间充质系列细胞（如成骨、成软骨及成脂肪细胞等）或非间充质系列细胞分化，并具有独特的细胞因子分泌功能。MSC能够迁移到损伤的确切部位，分化成各种细胞系，分泌对细胞生存和增殖至关重要的可溶性因子，调节免疫反应。

MSC干预肺纤维化治疗三大作用机制

目前的研究结果显示，MSC对肺纤维化的治疗机制可能与MSC迁移定植分化、旁分泌细胞因子及免疫调节等能力有关。

1. 迁移分化：外源性MSC可以迁移并定植在肺组织中，分化成为包括Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞在内的多种肺组织细胞，并动员受体自身骨髓干细胞增殖，从而对损伤的肺组织进行修复。

2. 旁分泌作用：MSC具有分泌多种生物活性分子的能力，如参与免疫系统信号传导的蛋白质、细胞外基质重塑物、生长因子及其调节因子，这些生物活性分子可以调节局部炎症反应并修复受损组织。

间充质干细胞的旁分泌作用

3. 免疫调节功能：MSC在减少炎症因子的同时增加抗炎因子的分泌，并抑制内源性和外源性免疫细胞活性，在急性肺损伤中发挥免疫调节作用。移植MSC能改善小鼠肺损伤组织的局部及全身炎性反应，减轻肺水肿。

MSC干预肺纤维化相关临床研究

目前多项临床研究初步证实了间充质干细胞在肺部疾病患者中的安全性和可行性，其中给药途径和给药剂量是影响肺纤维化治疗的关键因素。

间充质干细胞干预肺部疾病相关临床试验

1. 给药途径：由于血管中富含氧气和营养物质，静脉注射可提高移植间充质干细胞的存活率。在非全身给药过程中，MSC则被直接递送到目标组织中以减少细胞损耗。在间质干细胞治疗肺纤维化的疗法中，支气管镜下给药和静脉注射是最常用的给药途径。尽管许多研究提示支气管镜下给药和静脉给药都能有效减轻肺纤维化，但尚未有两种给药途径疗效比较的报道。

2. 给药剂量：间充质干细胞的抗炎抗纤维化的作用与给药剂量相关。一些临床前研究结果提示，MSC移植剂量在0.5×106和2×106个细胞/kg具有有效的抗纤维化作用。

2019年Stem Cells Translational Medicine发表的一篇名为《2004-2018年间充质干细胞临床试验趋势》的文章中分析认为，静脉注射是最常见、侵入性最小、可重复性最高的方法，占所有试验的43%。静脉给药的中位剂量为1×108个细胞/患者/剂，较低和较高的静脉注射剂量效果欠佳。

总结与展望

基于MSC的免疫调节和组织修复功能，目前在多种PF动物模型中已证实MSC可有效改善PF。比如我公司自主研发的SCM-181注射液（人胎盘绒毛膜间充质干细胞注射液）首款干细胞1类新药临床IND获批，其临床前研究数据显示，该产品在食蟹猴、兔子、小鼠等模型中，安全性、耐受性良好，并表现出积极的治疗效果。

在多项MSC治疗PF的临床研究中发现，MSC在缓解纤维化方面有良好的进展，且并无严重不良反应。随着科学技术的进步和临床实践的积累，干细胞治疗肺纤维化将会更加成熟，为更多的患者带来希望和福音。