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让他们找到回家的路——攻克阿尔兹海默症,干细胞一直在路上

 

世上有这样一群人,吃饭要人喂,大小便失禁,出了门就回不了家,无法抬头忘记微笑,甚至有时说话都变得奢侈,只间或念叨一些毫无意义的语句……

他们就是阿尔茨海默症患者,记忆减退,认知障碍是他们的核心特征。

还记得那档火爆全国的综艺《忘不了餐厅》吗?这是国内首档关注认知障碍的节目,由平均年龄75岁的老人完成,数据显示的受众分布中,39岁以下的受众占该节目观看总人数的67%。

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国际阿尔兹海默症协会发布的《世界阿尔兹海默症2018年报告》显示,全球每3秒钟就有1例痴呆患者产生,而中国是认知障碍疾病的高发国家,患阿尔兹海默症的人数已高达800-1000万人,平均每天有1370位老人走丢。


由于阿尔兹海默症病症的复合性以及患者的高龄性,告别往往是突如其来的,很多时候,还以为一切如常,转身便“来不及说再见”。来势汹汹的阿尔兹海默症,让我们不得不提早直面残酷,主动或被动地重新认识衰老与死亡。


走近阿尔兹海默症
阿尔茨海默症(Alzheimer disease,AD)是多见于老年人的神经退行性疾病,以进行性认知障碍为特征,俗称老年痴呆。目前临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等特征。该病多发于65岁以上人群,据统计,在65-75岁的老年人中,发病率是2.5%-4%,在75岁以上的老人中则变成15%。

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截至2019年,全球约有5000万老年痴呆症患者,其中中国患者约1000多万,是全球患者数量最多的国家。据世界卫生组织(WHO)预测,随着人口老龄化加速,预计到2050年我国阿尔茨海默病患病人数将超过3000万,全世界将达到1.52亿。

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根据目前研究,阿尔茨海默病的病因尚不明确,风险因素与假说多达30余种,如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。
临床上大约有40%左右的患病人群属于炎症型,即代谢有问题、肥胖、高脂肪、高血压又伴有炎症的一类人为阿尔茨海默症高危人群。

一项发表在《神经影像》(Neuroimage)杂志上的研究显示,炎症似乎对大脑进入并保持警觉的准备状态有特别负面的影响,认知障碍或许与炎症的这种影响有关。

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阿尔茨海默病会使患者智力严重致残,病人一般会从轻度记忆与认知障碍到最后变成植物状态,这无疑对病人本身以及亲属都是巨大的煎熬与折磨。
患者平均生存期为5.5年,这也使得老年痴呆症成为继心血管疾病、脑血管和癌症之后,威胁老人健康的“第四大杀手”。

 

但令人遗憾的是,目前全球医学界对这种病仍束手无策,甚至连病因至今都尚无定论,也没有能治愈阿尔茨海默病的特效药及治疗技术。几十年来,唯一可用的治疗方法是试图恢复大脑中神经递质水平的药物,但这类药物只能对症治疗,仅仅在一定程度上改善患者的认知功能。

近年来,神经再生理论的发展和干细胞体外分离培养的成功为神经退行性疾病的干预提供了新的视角。
大量研究表明,移植的干细胞能够存活、迁移、分化为功能性神经元,融入宿主神经回路,修复神经功能。

 

 

干细胞点亮阿尔兹海默症患者的记忆

近些年,干细胞治疗为阿尔兹海默症的科学研究带来了曙光。

 

目前阿尔兹海默症研究中最常用的细胞是胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESC)、间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)、脑源性神经干细胞(brain-derived neural stem cells,NSCs)和诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs),而干细胞治疗的理论依据目前主要基于两种策略。

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1. 内源性修复

这种策略针对成人脑中本来就具有的脑源性神经干细胞,即刺激成年人海马神经元形成来补偿神经损伤带来的伤害,由于海马神经元在学习和记忆中起着关键作用,因此促进这一过程可能有助于对抗早期老年痴呆症的遗忘症状。
这一疗法可以通过药理学或者基因治疗方法得以实现,即正向调节影响神经再生的生长因子,包括脑源性神经营养因子,胰岛素生长因子,神经生长因子NGF和血管内皮生长因子等。

然而,这种方法依旧面临很多挑战。首先,人类海马神经元的生长数目随着年龄的增长而降低,在无疾病的条件下,成年人每天产生约800个神经元,而到晚年下降到100个;

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其次,老年痴呆症患者中,海马神经元的CA1区域损失估计在500万左右,而刺激成年海马的神经元生长几乎不会影响到CA1区域,也就是说AD早期的神经元损伤尚未解决;


第三,考虑到这种方法是否影响到AD的其他病理学途径,目前针对这个问题从动物身上得到的数据还不统一。

总体来说,AD早期的内源性神经元修复策略依然缺乏效力。

 

2. 外源性细胞治疗

该方法旨在通过引入外源性干细胞来恢复退化的神经元网络,从而恢复认知功能,这些干细胞可以作为细胞传递系统,利用“旁分泌”机制诱导神经保护性生长因子的分泌。
这是一个非常精细、复杂的多步骤过程,不同种类的干细胞参与的过程也不一致,具体的AD干细胞移植的动物模型如下表所示:
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综上所述,临床前研究结果表明,干细胞治疗AD具有潜力,然而值得注意的是,动物实验和人体试验中的差异不可忽视,研究人员已经用50多种不同的方法在转基因模型小鼠中进行干细胞移植,但人体试验结果都不乐观,而且利用转基因模型小鼠进行研究也具有局限性,因为大多数人类AD并不是家族性的。
因此,老年痴呆症的干细胞疗法需要在更高级的生物上得到可靠数据,啮齿动物和人类之间的鸿沟仍然是该项研究的巨大挑战。

 

2020年7月,国际学术期刊Advanced Science在线发表了最新研究成果证明脐带间充质干细胞具有修复损伤神经细胞的功能,能够通过HGF-cMet-AKT-GSK3β通路调节tau蛋白磷酸化,显著提高阿尔兹海默症模型动物的学习记忆和认知能力。
在过去几年间,研究组将从人类胎盘中提取的干细胞直接植入患老年性痴呆症的实验鼠身体后,发现诱发老年性痴呆的amyloid蛋白质的形成得到了遏制,老鼠的认知能力也有所提高。
研究组将自然患上老年性痴呆的实验鼠分为两组,只为其中一组植入干细胞,结果显示,接受干细胞移植的实验鼠生成的amyloid降低到了对照组的一半以下,记忆力也得到了明显恢复。

这一研究成果已经被刊载到了衰老神经生物学的相关国际学术杂志《Neurobiology of Aging》。
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目前,全球范围至少有大概20多项干细胞治疗老年痴呆的临床研究在美国临床试验登记系统中备案。干细胞攻克老年痴呆的临床研究越来越多,这将为治愈阿尔兹海默症迈出坚实步伐,让我们拭目以待!


 
 
         
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