肥胖是世界卫生组织确定的十大慢性疾病之一，已经成为21世纪极为重要的公共卫生问题。2020年底发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2020）》发布会提供的数据显示，我国成年居民超重、肥胖超过50%。

肥胖是发生代谢性疾病的关键风险因素，可诱发多种疾病的发生发展。我国人群相关的大型前瞻性研究数据显示，超重和肥胖与高血压、2型糖尿病、冠心病、脑卒中和多种肿瘤等的风险增高相关。

日前，发表在《Obesity reviews》上的一篇综述，概述了间充质干细胞疗法应用于肥胖及其代谢综合征的研究进展，向人们展示了间充质干细胞在多种肥胖代谢并发症中的临床应用潜力。

肥胖及肥胖代谢并发症

肥胖是一种复杂的多因素疾病。摄入过多的营养物质会导致脂肪在皮下和内脏中沉积，从而导致脂肪细胞肥大和全身代谢功能障碍。当沉积超过脂肪细胞的储存能力时，脂肪组织便会发生重塑。

肥胖被定义为脂肪组织的过度积累或异常分布。目前最广泛使用的肥胖分类标准是体重指数（BMI），范围从 1 级肥胖（BMI≥30.0 kg/m^2）到严重或病态肥胖（BMI≥40 kg/m^2）。

肥胖是一个严重的全球公共卫生问题，每年导致约 470 万人过早死亡。根据世界卫生组织 (WHO) 的报告，肥胖的发病率正在急剧上升；2016 年它影响了全球超过 6.5 亿成年人。

肥胖会逐渐导致和/或加剧广泛的代谢合并症，包括 2 型糖尿病 (T2DM)、高血压、血脂异常、心血管疾病 (CVD)、非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 和生育问题。

肥胖的严重程度和持续时间与代谢综合征 (MS) 相关，代谢综合征 (MS) 发生在 4.9% 的非肥胖患者和 35.3% 的肥胖患者中。

在肥胖症中，异常的脂肪组织重塑会导致脂肪组织分泌的细胞因子、激素和代谢物失调，这会导致异位脂质沉积于肝脏、骨骼肌、心脏、胰腺等内脏组织，并导致葡萄糖和脂质代谢受损、全身胰岛素抵抗、II型糖尿病和心血管疾病发生发展的风险增加。

间充质干细胞对抗肥胖代谢并发症

MSCs 也称为“间充质基质细胞”，是成纤维细胞样多能细胞，其特征在于自我更新能力和分化成中胚层来源细胞类型的能力，包括脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞。自 1981 年首次从小鼠胚胎中分离出多能细胞以来，干细胞研究取得了长足的进步。MSCs自分泌和旁分泌活性、免疫调节和免疫抑制特性，以及它们的最小免疫原性和伦理限制等特性，广泛的应用于多种疾病的治疗。

动物实验结果证实，间充质干细胞（MSCs）在减轻体重和改变脂肪组织组成方面具有巨大的治疗潜力，其可以提高胰岛细胞活力和功能、降低血糖、提高胰岛素敏感性、恢复肝功能、改善血脂异常、降低促炎细胞因子和减少氧化应激。这些特性使得干细胞疗法受到越来越多的研究者关注，ADMSCs 移植可能为治疗肥胖的代谢并发症提供一种潜在的治疗方法。

间充质干细胞可分泌大量生物活性分子，如生长因子、细胞因子和趋化因子，具有自分泌和旁分泌活性、免疫调节和免疫抑制等特性。研究证实，干细胞疗法可有效改善多种肥胖相关的代谢并发症，如全身胰岛素抵抗、II型糖尿病、女性不孕症、血管疾病和非酒精性脂肪肝。

ADMSCs 在治疗肥胖和相关合并症（如糖尿病、胰岛素抵抗、血管疾病、不孕症和 NAFLD）中的潜在治疗应用

干细胞抗糖尿病

糖尿病是一种代谢性疾病，通常分为I型糖尿病（T1DM）或II型糖尿病（T2DM）。II型糖尿病约占所有糖尿病病例的90%–95%，患者脂肪组织、肝脏和骨骼肌等外周组织的胰岛素敏感性降低，胰岛素分泌逐渐减少。改变生活方式或药物干预只是对症治疗，不能改善胰岛素敏感性或β细胞功能障碍。

间充质干细胞能够分化成胰岛素产生细胞（IPCs），并通过恢复胰岛功能和增加胰腺 β 细胞量来促进胰岛素的产生。ADMSCs能够减少细胞凋亡和释放促进胰岛血管形成的旁分泌血管生成因子，促进胰岛细胞修复和再生，因此表明干细胞疗法在维持葡萄糖稳态、缓解全身胰岛素抵抗和治疗II型糖尿病方面有效。

ADMSCs对葡萄糖稳态和肝功能的作用机制

总之，干细胞抗糖尿病，不仅可以缓解早期糖尿，还可以缓解糖尿病的长期并发症，如慢性肾病、肝纤维化或脂肪变性、心血管并发症和女性不孕症等。

干细胞恢复肥胖女性的卵巢功能

女性不孕症是一种全球性的疾病，大多数不孕女性表现出代谢异常，如全身胰岛素抵抗、II型糖尿病或血脂异常，这些异常通常因伴随的腹部肥胖或明显肥胖而加重。

最近的新数据表明，干细胞对于恢复肥胖女性的卵巢功能也具有潜在作用。间充质干细胞有助于血管生成并恢复卵巢中卵泡和黄体的数量。一项动物实验发现，干细胞注射提高了卵巢早衰大鼠的妊娠，妊娠率从50%（对照组）提高到72.7%（ADMSCs组）。虽然 ADMSCs 疗法可能是女性不孕症的潜在治疗策略，但目前的研究处于临床前阶段或非常早期的临床试验阶段。

ADMSCs 在改善血脂谱、减少动脉粥样硬化和恢复卵巢功能方面的作用机制

干细胞抗动脉粥样硬化

心血管疾病发病率和死亡率不断提升，高脂血症是其主要危险因素之一，因此控制血脂是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的基石。干细胞具有改善血脂、促进血管生成和抑制细胞凋亡的能力，可使高脂血症和相关心血管疾病正常化。

干细胞的抗动脉粥样硬化作用主要在于它们大量分泌可增强内皮细胞生长和存活的旁分泌因子，如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子等，同时还能分化为平滑肌细胞来稳定斑块，从而减少动脉粥样硬化的并发症。

ADMSCs的旁分泌功能

干细胞在缓解炎症中的免疫调节和抗炎作用

1990 年代初的科学家们发现了几种促炎细胞因子水平升高与过度肥胖之间的关系。肥胖会诱发一种低度慢性炎症状态，这是免疫细胞在脂肪组织中浸润以及促炎细胞因子和趋化因子产生的标志。失调的炎症通路导致脂肪组织功能障碍，这在肥胖代谢并发症的发病机制中是必不可少的。

ADMSCs 分泌的生长因子、趋化因子和抗炎细胞因子是其有益作用的原因。重要的是，ADMSCs 能够通过与其微环境中的免疫细胞相互作用而采用抗炎或促炎表型。这对于了解它们在免疫介导疾病中的治疗潜力至关重要。

干细胞对抗非酒精性脂肪肝病

大多数非酒精性脂肪肝病患者主要是不危及生命的脂肪变性，而5%–10%的患者会发展为非酒精性脂肪肝炎。尽管非酒精性脂肪肝病的发病机制已相当清楚，但尚无对该病的令人满意的治疗方法。

间充质干细胞具有高多向分化潜能、自我更新能力以及抗炎和抗氧化特性，作为一种非常有前景的肝脏再生手段而备受关注。

研究表明，脂肪来源的干细胞可以很容易地分化为肝细胞样细胞（HLC）。分化的肝细胞样细胞具有成熟肝细胞的功能特性，包括白蛋白分泌、尿素形成、糖原合成、LDL 摄取、细胞色素 P450酶活性和氨基甲酰磷酸合成酶的表达。

干细胞移植有助于肝脏再生和功能维持，并且在体内引发免疫调节反应，还可通过增加抗氧化防御的酶活性表现出抗氧化特性。目前，干细胞治疗慢性肝功能衰竭的安全性和有效性已在I 期临床试验中得到证实。

小 结

MSCs 因其丰富、易于分离、多向潜能、自我更新能力、抗凋亡、抗氧化和抗炎特性而成为细胞治疗的有希望的候选者。越来越多的证据表明间充质干细胞在治疗肥胖相关代谢并发症如全身胰岛素抵抗、II型肝脂肪变性、不孕症、血管疾病和全身炎症方面的治疗潜力。并且在临床试验中没有报告动物死亡或任何严重的不良事件，临床前研究的成功推动了临床试验的进展。

总体而言，干细胞疗法是治疗肥胖代谢并发症的潜在策略，不过仍然需要大规模临床试验来确认疗效，并推动临床应用与发展。