渐冻症，学名为“肌萎缩侧索硬化症（ALS）”，属于世界罕见病，被世界卫生组织列为与艾滋病、癌症、白血病、类风湿相并列的五大绝症之一。

著名物理学家霍金罹患此病，他从21岁被医生诊断出渐冻症到2018年去世，经历了55年的时间，是世界渐冻症医学上的奇迹，也被认为是全球罹患渐冻症后最长寿的人。

渐冻症是一种进行性神经系统疾病，它选择性侵犯脑与脊髓的上、下运动神经元，具有不可逆、致死性的特征，可导致进行性肌肉萎缩和瘫痪，最后死于吞咽困难和呼吸衰竭。

渐冻症发病年龄多在30-60岁之间，男性多于女性，中国大约有20万左右的患者。由于这种疾病尚无有效药物，大约80%的患者通常在发病后3-5年内瘫痪甚至死亡。

渐冻症病因至今不明，20%的病例分析可能与遗传及基因缺陷有关，另有部分环境因素，如农药污染、重金属中毒等，也是造成运动神经元损害的原因。

目前 FDA 仅批准了利鲁唑（Riluzole）和依达拉奉（Edaravone）用于渐冻症的治疗，但这两种药物只能适度减缓疾病发展，很难根治。

近年来，随着干细胞疗法研究的兴起，科学家开始使用干细胞疗法对渐冻症进行干预与研究，取得了较大进展。

2022年9月5日，美国西达赛奈医学中心的 Clive Svendsen 等人在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine上发表的一篇论文显示，Cedars-Sinai研究中心的科学家使用支持细胞（support cells）和一种可以通过血脑屏障递送的保护性蛋白质，开发了一种联合干细胞和基因疗法的研究性疗法，可以潜在地保护渐冻症患者脊髓中患病的运动神经元，为ALS患者带来了福音。

Clive Svendsen教授表示，使用干细胞来将GDNF蛋白递送到大脑或脊髓是一种有效方法，这项研究证实了基因工程干细胞可以安全移植到人类脊髓中。而且一次移植，这些细胞可以存活并表达GDNF蛋白超过三年时间，进而可持续发挥保护运动神经元的作用。

2013年，霍金（左）参观Clive Svendsen（右）实验室

之前的研究显示，支持神经元功能的星形胶质细胞（Astrocytes）在渐冻症中存在缺陷并导致运动神经元死亡。而健康的星形胶质细胞可以保护渐冻症的运动神经元。

临床前研究显示，将人类神经祖细胞（hNPC）移植到啮齿动物、猪和非人类灵长类动物的中枢神经系统中，这些细胞能够存活并分化成星形胶质细胞，且不会形成肿瘤，还能够保护宿主细胞，在退行性疾病和衰老动物模型中发挥保护作用。

然而，将野生型人类神经祖细胞（hNPC）移植到渐冻症大鼠模型的腰部脊髓中，并没有减缓运动神经元的死亡和渐冻症的疾病进展，这表明这些人类神经祖细胞还需要进一步营养支持才能发挥作用。

胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）是多巴胺和运动神经元的有效生长因子，但是，GDNF无法穿过血脑屏障，因此对大脑和脊髓的渗透率很低，难以发挥治疗作用。

Clive Svendsen 团队希望将星形胶质细胞疗法与将 GDNF直接地送达脊髓相结合，用来进行细胞和体外基因治疗，从而保护垂死的运动神经元。

Clive Svendsen实验室

与单独的人类神经祖细胞移植治疗不同，经过基因工程改造以稳定产生 GDNF的hNPC细胞在移植后，可以保护大鼠渐冻症模型腰脊髓中的运动神经元。而且，这些细胞在移植后可以长期存活而不会形成肿瘤，并且可以安全运输到脊髓中，在那里进一步分化成星形胶质细胞并保护运动神经元。

具体来说，研究团队使用人类胎儿皮质样本用来生成神经祖细胞——CNS10，然后通过转导实现稳定的GDNF表达。通过扩增和储存后研究团队首先在大鼠和猪上进行了临床前研究。

然后，研究团队进行了首次干细胞联合体外基因治疗的渐冻症人体临床试验。这项为期12个月的I/II a期临床试验共有18名渐冻症患者参与，按剂量递增的方式向患者的单侧腰部脊髓中移植该细胞产品。

该论文的共同第一作者Pablo Avalos博士表示，胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）自身无法通过血脑屏障来发挥作用，而用神经祖细胞来表达并释放 GDNF 是一种新的方法，可以将 GDNF 递送到所需的位置来发挥保护运动神经元的作用。实际上，这些细胞本身和 GDNF 能够双管齐下，发挥保护运动神经元的作用。

这项I/II a期临床试验的主要目标是确保将表达GDNF的神经祖细胞输送到脊髓中而产生任何安全问题，对患者腿部功能不产生负面影响。由于渐冻症患者的双腿通常以相似的速度丧失功能，因此研究团队仅对患者进行脊髓的单侧注射治疗，从而将患者的双腿作为治疗组和对照组进行比较。

在注射移植后，研究团队对患者进行了一年的随访，以测量治疗和未治疗腿的力量，结果显示，与未治疗的腿相比，细胞移植治疗没有对腿的肌肉力量产生负面影响。此外，研究团队对13名因疾病进展而去世的参与者的检测中发现这些移植的细胞持续存在且有GDNF蛋白的产生。

研究团队表示，这项临床试验证明了这种治疗方法的安全性，证明了这些细胞可以在患者体内长期存活，且在患者体内是安全的，这是进一步推进该临床试验的关键。

研究团队还表示，接下来将很快开始针对更多渐冻症患者的新的临床试验，将招募更多早期渐冻症患者，以观察这种治疗方法对疾病进展的影响。

渐冻症这种慢性神经元性疾病尚无法治愈，但积极治疗可以延缓病程，让患者尽量长时间地获得更高质量生存。研究人员开发出的这种干细胞和基因联合疗法，通过将干细胞产品移植到患者的脊髓，细胞产生一种促进运动神经元存活的蛋白质，虽然还无法从根本上改变患者逐渐被封冻的神经系统，但对保持神经元活力是一种积极的尝试，在不断深入研究探索中，渐冻症患者的春天终将会到来。