随着肿瘤免疫研究的进展，今后将会有越来越多利用免疫机制的治疗药物和方法进入临床，造福肿瘤病人。

意大利国家肿瘤研究所Demichi博士回顾分析了1173名接受了手术治疗的乳腺癌病人和250名非手术乳腺癌病人的生存时间，发现手术病人有两个死亡高峰，分别出现在第3年和第8年，而非手术病人只有一个死亡高峰出现在第4年。

研究表明，手术切除实体瘤可能增加肿瘤复发、转移甚至死亡风险。而近年研究表明，免疫细胞功能障碍与手术后复发转移密切相关。特别是围手术期NK细胞功能障碍与肿瘤手术后的复发和转移密切相关。

NK细胞作为先天性免疫细胞，在外伤、手术以及危重状态时会出现严重的功能障碍。其功能障碍的程度和时间与损伤强度有关。这种障碍可以是一过性的，但其生物学影响则可能长期持续，包括对感染和损伤修复的影响。

研究结果表明，NK细胞功能在手术后第1天已经降低，并与肿瘤的转移程度相关。肿瘤病人复发率也与术后NK细胞功能障碍程度密切相关。

因此，在围手术期使用增强免疫功能的细胞因子，如IL-2、GM-CSF、TNFa、IFNα等可以降低手术后肿瘤的复发和转移。鉴于这些细胞因子都有增强NK细胞活性的功能，进一步验证了NK细胞在防御肿瘤手术后复发和转移中的作用。

鉴于肿瘤病因/病理机制的复杂性，使任何单一肿瘤治疗方法都有其局限性。因此，需要扬长避短，综合治疗。

手术是实体瘤的重要治疗方法，特别是对减轻肿瘤负荷具有非常重要的作用。但是，手术本身以及其对机体免疫功能的影响，又可能引起和促进肿瘤的复发和转移，特别是围手术期NK细胞功能障碍与术后肿瘤复发/转移密切相关。

因此，尽量减少手术对机体免疫功能的影响，以及术后尽早提高和恢复免疫功能，包括开展NK细胞等免疫细胞治疗，对于预防和控制复发/转移，提高治疗效果具有积极意义。

NK细胞抗肿瘤原理

（1） 穿孔素：穿孔素是一种由NK、CTL、LAK等杀伤细胞胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质，从胞浆颗粒中纯化的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞。

（2）NK细胞毒因子：NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子，靶细胞表面有NKCF受体，NKCF与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞。

（3）TNF：活化的NK细胞可释放TNF-α和TNF-β（LT），TNF引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程，但这也足以证明它可以攻击癌细胞。

（4）ADCC：表达IgGFc受体的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，而杀伤这些靶细胞的作用。

（5）分泌细胞因子：活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子，发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。

NK细胞抗肿瘤应用案例

01

缓解率75%，针对EGFR突变的肺癌效果显著

EGFR突变的肺腺癌患者，往往对化疗反应不佳，导致预后不良。而在东亚人中，超过40%的肺腺癌患者具有EGFR突变。目前，靶向治疗成为EGFR突变肺癌重要的一线治疗方案，如何防止耐药，提升疗效成为研究的方向。

一项发表在《Precis Clin Med》上的临床研究，调查了NK细胞联合靶向药治疗对有/没有EGFR突变晚期肺腺癌的有效性，以评估反应率和无进展生存期（PFS）。该研究纳入的EGFR阳性患者之前已使用第一代靶向药吉非替尼治疗，且均已耐药。

结果表明，NK细胞联合第二代靶向药阿法替尼显著提升治疗效果，缓解率从16.7%提升到75%，中位PFS从6个月提升到9个月。

NK细胞疗法在EGFR突变患者上效果如此显著，研究人员认为是由于EGFR突变的肿瘤细胞大量增殖，刺激了NK细胞的超活跃状态，从而可能逆转了靶向药物的耐药性，增加了靶向药物的敏感性。

02

针对HER2阳性实体瘤的临床观察

靶向HER2与化疗联合被认为是治疗过度表达HER2的晚期乳腺癌和胃癌的标准护理。近年来已有抗HER2药物获得批准，如曲妥珠单抗。虽然曲妥珠单抗治疗取得了显著进展，但同样面临耐药的问题，因此需要寻求增强当前的治疗方法。

一项发表在《Clinical Cancer Research》上的研究，NK细胞联合曲妥珠单抗治疗难治性HER2阳性患者，以增强曲妥珠单抗的疗效。该研究分Ⅰ期和Ⅰb期进行。

在I期研究中，22名患者中有12人疾病稳定（SD）；其中7名受试者的SD持续到第4周期。

在Ⅰb期研究中，9名患者中有5名达到SD，而队列B中的1名受试者有PR。

达到PR的是一名55岁女性，患有转移性激素受体阳性、HER2阳性转移性乳腺癌，之前曾接受过多种化疗、抗HER2和激素治疗。她在连续2个周期的NK细胞输注后达到PR，并在第8周期NK细胞治疗后保持PR。

临床研究总反应及PR患者CT图像

研究结果表明，NK细胞疗法与曲妥珠单抗联合治疗难治性HER2阳性患者是安全的，并且在约四分之一的患者中实现疾病稳定。

03

NK细胞直面肝癌，控制率高达71.4%

据研究发现，在原发性肝癌组织中，NK细胞数量明显比其它正常组织中要低，且NK细胞的活性显著降低，而体外培养的NK细胞对肝癌细胞表现出明显的杀伤作用。因此，NK细胞免疫疗法在治疗肝癌拥有潜在应用价值。

发表在《Journal of Modern Oncology》杂志上的一项前瞻性研究中，中国研究团队对2016 年2月-2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗，向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞，并对患者病情进行了追踪观察和检测。

研究结果表明，在经过NK细胞治疗后，所有患者的客观缓解率为14.3%，疾病控制率达71.4%。并且从疗效来看，接受疗程多的患者疗效优于接受疗程数少的患者。在治疗前后，患者均无不良反应出现，充分说明NK细胞治疗的安全性和有效性。

总 结 

NK 细胞具有独特的抗肿瘤效应，不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。

除了在癌症防控和辅助治疗方面外，NK细胞在调节自身免疫力、治疗亚健康领域也有卓越的表现。体内的每一个NK细胞都是一个顽强的战士，他们是先天性免疫系统的组成部分，是身体免疫系统的第一道防线。

美国疾病控制中心的报告也显示，几乎所有疾病的产生都与NK细胞的活性明显不足有关。NK细胞能够帮助我们有效的预防疾病，达到治疗“未病”，“未病”先防的效果。如果你想要有个好身体，一定要保证体内有足够多而且足够活跃的NK细胞。在癌症患者的常规治疗之后，使用过继性NK细胞可重建NK细胞群，可实现后续效应群体的最佳活性和最大化治疗效果，给广大癌症患者带来福音。