克罗恩病是一种病因及发病机制尚不清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病，其中肛瘘是克罗恩病最常见的肛周病变，对患者的生存质量产生极大的影响。目前，传统治疗及新型生物制剂的效果也不尽如人意，亟需一种安全有效且能保护肛门括约肌功能、减少并发症发生的新方法和药物。作为一种新兴的治疗方式，干细胞药物治疗近年来备受瞩目。

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什么是克罗恩病？

克罗恩病(Crohn’s Disease，CD)是炎性反应性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)的一种，是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，可累及消化道的任何部位，最常见的涉及小肠、大肠和会阴。临床以腹痛、腹泻、体质量下降、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，可伴有发热等全身表现以及关节、皮肤、眼、口腔黏膜等肠外损害，临床过程的特点是缓解期和复发期的交替进行。

其中瘘管形成是克罗恩病的特征性临床表现，且在日常的临床实践中仍然是一个治疗难题。有研究表明，大约21-23％的克罗恩病患者出现肛周瘘管并发症，发病频率随疾病持续时间的延长而增加，此并发症严重降低患者生活质量，给广大患者带来无尽痛苦，且重症患者迁延不愈，预后不良。

目前，克罗恩病尚无治愈方法，现有治疗目的是抑制这种较高的免疫反应，从而达到临床缓解和粘膜愈合。医学治疗包括非特异性的抗炎药物，如皮质类固醇和免疫调节剂，以及针对特定免疫分子或细胞的生物疗法。

近年来，干细胞疗法作为一种新兴的生物治疗手段，利用干细胞移植治疗修复机体的组织成为国内外学者研究的重点之一，越来越多的学者发现了干细胞在治疗肠道疾病中的作用，它既能抑制炎症，又能促进再生过程，这为克罗恩病的临床治疗提供了一个新的方向，同时也为克罗恩病肛周瘘管形成提供了新的治疗思路。

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干细胞治疗克罗恩病的相关研究

研究一：

近日，东部战区总医院消化内科汪芳裕、魏娟团队在英国生物医学杂志《干细胞研究及治疗》（Stem Cell Research & Therapy）上发表题为“Efficacy and Safety of Allogeneic Umbilical Cord-derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Complex Perianal Fistula in Crohn's Disease: A Pilot Study”的学术论文。这是一篇关于脐带间充质干细胞治疗克罗恩病肛周瘘管有效性及安全性的最新临床研究结果。本临床研究采用开放性的单臂试验设计，共计纳入10例克罗恩病复杂性肛周瘘管受试者。

研究结果显示，60%的受试者在给药后24周达到综合缓解。90%的受试者在给药后12周引流瘘管数量减少，70%的受试者在给药后24周引流瘘管数量呈下降趋势。

给药后第24周时，反映肛周疾病严重程度的CDAI评分、PDAI评分、盆腔MRI评分和IBDQ评分较基线期均有显著改善。在给药后第52周，70%受试者保持无复发状态。特别值得一提的是，在治疗过程中所有受试者均未出现严重不良事件或因不良事件而退出临床试验。

研究二：

2020年牛津学术医学期刊《Journal of Crohn's and Colitis》（克罗恩病和结肠炎杂志）发布的一篇文章中提到，研究显示在治疗克罗恩病导致的肛周瘘方面，使用间充质干细胞能长期保证安全，且治疗效果持久。

研究三：

2018年，《GUT ANDLIVER》报道了一项脐带间充质干细胞治疗克罗恩氏病的随机对照临床实验结果。该研究纳人82例确诊为CD并接受过类固醇激素治疗超过6个月的患者，随机选择41名患者接受总共4次外周静脉输注1x10^6UC-MSCs/kg，每周一次输注。患者随访12个月，评估克罗恩氏病活动指数(CDAI)、Harvey-Bradshaw指数( HBI)和皮质类固醇剂量。

结果显示，治疗12个月后，UC-MSCs组的CDAI、HBI和皮质类固醇用量分别减少了62.5士23.2, 3.4士1.2和4.2 +0.84 mg/天，对照组分别为23.6土12.4, 1.2 士0.58和1.2土0.35mg/天。4名患者在细胞输注后发烧，没有观察到严重的不良事件。由此可知，UC-MSCs可有效治疗克罗恩氏病，仅产生轻微的副作用。

间充质干细胞移植治疗克罗恩氏病的结肠变化

结肠镜检查显示，与基线结果相比，间充质干细胞移植12个月后，黏膜明显恢复。(A，B)患者1治疗前后图像，(C, D)为患者2治疗前后图像。

与此同时，为了系统地探究包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病在内的炎症性肠炎的发病机制和开展疗效评估，国内外学者基于TNBS诱导成功制备了小鼠炎症性肠病模型，并开展了脐带间充质干细胞的移植治疗研究。已有结果提示，间充质干细胞可有效缓解上述疾病症状和不良炎症反应，有效改善肠道黏膜损伤和促进瘘管的愈合；同时，将干细胞与基因治疗技术相结合，同样证实间充质干细胞对DSS小鼠(炎症性肠病模型)肠道炎症有很好的缓解作用。

研究四：

在2017年的研究中，研究人员招募了12例克罗恩病患者，开展了为期6个月的I期临床试验，目的是考察采用自体骨髓间充质干细胞作为生物基质是否可以用于肛瘘的治愈，以及考察由于自体间充质干细胞治疗导致的与肛瘘治疗无关的不良事件。

研究结果显示，在治疗进行了6个月后，12名患者中有10人(83%)完成了临床治疗，示踪标记显示病灶处间充质干细胞呈阳性，试验中无治疗相关的严重不良事件发生。结果表明，间充质干细胞生物基质可以有效的缓解克罗恩病导致的肛瘘。

研究五：

早在2016年发表于《Lancet》的研究表明，间充质干细胞有助于对常规或生物治疗无响应的克罗恩病患者复杂肛瘘的治疗。在纽约一项纳入200多名患者的研究中，间充质干细胞被添加至传统的治疗方法中，以帮助难治性复杂肛周瘘患者避免全身性免疫抑制或手术。

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间充质干细胞或将是治疗克罗恩病的新希望 

间充质干细胞是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞，能够分化为骨、软骨、脂肪、肌肉等多种组织细胞，其主要来源于骨髓、脂肪组织、脐带、胎盘、滑膜、循环系统、牙髓等组织。这些细胞可以调节炎症，并具有抗凋亡和促血管生成的特性，这使得它们非常适合于慢性炎症和相关组织损伤引起的疾病。

间充质干细胞具有调节免疫的能力，活化的间充质干细胞可以分泌多种可溶性免疫调节因子。这些细胞因子和表面分子促进树突状细胞和巨噬细胞的分化，抑制T细胞增殖、成熟，促进T细胞凋亡，从而恢复组织稳态。

除了具有抗炎作用外，间充质干细胞还具有促进组织修复的功能,，一方面取决于间充质干细胞的分化能力，另一方面与其调节功能密切相关。通过旁分泌生长因子刺激成纤维细胞和巨噬细胞向损伤组织迁移，促进血管生成，抑制细胞凋亡和纤维化。

2018年，欧盟委员会批准了干细胞疗法Alofisel（darvadstrocel，又称Cx601）上市，用于瘘管对至少一种传统或生物疗法反应不足的非活动性/轻度活动性腔内克罗恩病成人患者复杂性肛周瘘的治疗。

在2019年我国的《克罗恩病肛瘘诊断与治疗的专家共识意见》中，也提到推荐使用干细胞局部注射治疗克罗恩病肛瘘。

间充质干细胞作为生物疗法的一种，MSC治疗克罗恩病具有突出的、持久的功效，复发率低，且未曾发生相关不良事件。MSC可以改善克罗恩病的自然病程、愈合受损肠道黏膜、恢复肠道正常功能、提高患者生存质量。相信随着科学技术的进步，治疗经验的丰富，将会有更多患者从中受益。